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李超实验室发现了镍催化的酰基咪唑与烷基/芳基溴代物偶联形成酮的化学反应

发布时间:2020/03/12

2020年3月10日,白金会手机版/清华大学生物医学交叉研究院李超实验室(www.lichaolab.com)在《ACS Catalysis》杂志上在线发表题为“Nickel-Catalyzed Direct Acylation of Aryl and Alkyl Bromides with Acylimidazoles”的研究论文。该论文发现了简单易制备的酰基咪唑类化合物在廉价金属镍的催化作用下可以广泛地与烷基/芳基溴化物偶联形成酮类化合物。详细的机理研究发现了一种前所未有的酰胺C–N键自由基断裂的方式。此论文也证明这个新方法可以成功地应用于一系列药物分子和天然产物分子的合成中。



酮在有机合成化学中占有重要的位置。早期,科学家通过有机金属试剂与羧酸衍生物发生亲核取代反应来制备酮,但由于有机金属试剂制备复杂且常具有强碱性,这限制了这种传统方法的应用范围。近年来,过渡金属催化的羰基衍生物与芳基卤代物之间的还原偶联反应由于其相对温和的反应条件,逐渐成为研究的热点。李超实验室开发的新方法不仅原料来源广泛,制备简单,而且底物适用范围非常广泛:源自于一级,二级羧酸,芳基羧酸以及位阻大的三级羧酸的酰基咪唑都能应用到反应中且能达到中等到好的收率;富电子,缺电子的苯基溴代物,以及在药物分子中常见的呋喃,苯并呋喃,吲哚,吡啶,嘧啶等芳香杂环溴代物,一级,二级烷基溴代物均适用该反应体系。同时这个反应在一定程度上兼容酯基,羰基,醚,硅醚,以及氨基甲酸酯等官能团。另外研究者还成功地将这种方法应用到一系列复杂天然产物分子和药物分子的改造和合成中,例如对一些复杂甾体类化合物的改造,对抗Parkinson药物分子Tolcapone的合成,以及对复杂呋喃二萜类天然产物的合成等等。

详细地机理研究发现:1)位阻相对较小的一级,二级酰基咪唑中的C–N键断裂是通过单电子还原反应途径,产生酰基自由基,有趣的是酰基自由基会释放一氧化碳产生烷基自由基,释放的一氧化碳被零价的镍捕获紧接着与溴代物发生氧化加成和迁移插入形成新的酰基镍复合物,此复合物再与之前产生的烷基自由基结合形成三价的镍复合物,最后通过还原消除得到产物和一价的镍,一价的镍再参与到下一个循环。2)位阻大的三级酰基咪唑则是通过一价镍的氧化加成的方式切断酰胺C–N键。

总之,在这项系统的研究工作中,李超实验室首次揭示了酰胺C–N键可以通过自由基方式来断裂;使用的底物酰基咪唑来源广泛且制备简捷方便;反应适用范围广,具有很大的潜在合成应用价值。

李超实验室2017级协和学籍的卓君明同学和2020级PTN项目的张勇同学为该论文的共同第一作者,李超实验室的李子剑同学也参与了部分工作。李超博士为本文的通讯作者。该研究由北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助,在白金会手机版完成。